1 Miljoen euro voor onderzoek naar jongdementie. Prof. Dr. Patrik Verstreken ontvangt Prijs Generet voor Zeldzame Ziekten

‘Wat we ontwikkelen, is as close as it gets voor het genezen van een vorm van jongdementie: we gaan recht naar de genetische oorzaak van de ziekte.’ Prof. Dr. Patrik Verstreken (VIB – KU Leuven) onderzoekt hoe een bepaalde vorm van jongdementie kan worden behandeld met zogeheten ASO’s (antisense oligonucleotiden). Hij ontvangt hiervoor dit jaar de Prijs Generet voor Zeldzame Ziekten van het Fonds Generet, beheerd door de Koning Boudewijnstichting. Aan deze prijs is een onderzoeksbudget van 1 miljoen euro verbonden.

Moeite met het verwerken van informatie en met het geheugen, stemmingswisselingen, gedragsveranderingen… de symptomen van dementie zijn velen al te goed bekend. Voor sommigen komen ze erg vroeg: enkele honderdduizenden mensen in de wereld zijn drager van een genetische mutatie waardoor ze onvermijdelijk als veertiger of jonge vijftiger dementie krijgen. In België lijden, 300 à 400 personen aan deze ziekte, die hen vroeg overvalt én zich snel ontwikkelt.

‘Het gaat om familiale versies van Alzheimer’, vertelt laureaat prof. Dr. Patrik Verstreken (VIB – KU Leuven). ‘Leden van zulke families hebben een mutatie op het presenilinegen. Daardoor verloopt de aanmaak van het eiwit preseniline verkeerd, wat leidt tot eiwitplaques in de hersenen, zoals we ook zien bij andere vormen van Alzheimer.’

Het team van prof. Verstreken bekijkt met name een grote Mexicaanse familie met éénzelfde mutatie. Bij andere families gaat het om een andere mutatie, maar wel steeds op het presenilinegen, en steeds met de zekerheid dat jongdementie gaat optreden.

Ingrijpen met ASO’s

‘We onderzoeken hoe we hen met antisense oligonucleotiden kunnen behandelen. ASO’s zijn een soort medicatie die ervoor zorgen dat bepaalde delen van het DNA op een andere manier tot expressie komen – ‘anders’ betekent meestal ‘minder’’, vertelt prof. Verstreken.

Hij verduidelijkt het met het beeld van receptenboeken: ons DNA is een soort tekst met 25.000 recepten voor de aanmaak van eiwitten (proteïnen). Elke cel haalt uit dat receptenboek een aantal instructies om haar functies te kunnen uitvoeren. Sluipt er een fout (mutatie) in het recept, dan zit er ook een fout in de proteïne. Vaak zonder veel erg, maar soms begint de proteïne iets verkeerds te doen. ‘Elke mens krijgt DNA mee van beide ouders. Kort gezegd vertellen de ASO’s de hersencellen dat ze niet de instructie van het gemuteerde gen (van één van beide ouders) moeten volgen, maar wel de instructie van het presenilinegen van de andere ouder waar geen fout in zit.’

Prof. Verstreken benadrukt dat het werk van zijn 25-koppige, internationale team verloopt op basis van en in nauwe samenwerking met andere onderzoekers. ‘Prof. Bart De Strooper (KU Leuven) werkt al ongeveer 30 jaar op het presenilinegen. En ASO’s worden ook ingezet bij andere zeldzame vormen van neurodegeneratieve ziektes, zoals Multipele systeem atrofie (MSA) of Amyotrofe laterale sclerose (ALS). Wat wij dan nog doen? ASO’s zijn zelf ook reeksen of sequenties van ‘letters’ zoals DNA: we moeten die zo designen dat ze exact de fout in het DNA herkennen en zich daaraan gaan hechten. In samenwerking met genetica Kristel Sleegers (UAntwerpen) kunnen we werken met het genetische materiaal van patiënten en de sequentie van de mutatie analyseren, om de ASO daarop af te stemmen. We hopen te komen tot vier tot acht ASO’s waarmee we 80% van de mensen met mutaties op het presenilinegen zouden kunnen helpen.’

ASO’s kunnen niet door de bloedhersenbarrière heen: inspuiten via het bloed werkt niet, ze moeten rechtstreeks onderaan in de hersenen worden ingespoten. Om dit te doen, zullen de ASO's worden gekoppeld aan nanolichamen, die de eigenschap hebben de bloedhersenbarrière te kunnen doorbreken. De procedure is niet onschuldig, maar gespecialiseerde verpleegkundigen hebben ervaring op dit gebied. De methode is ook al goedgekeurd door de geneesmiddelenautoriteiten EMA (Europa) en FDA (VS), een groot voordeel. Patiënten zullen wellicht drie à vier inspuitingen per jaar nodig hebben.’

Verder onderzoek dankzij Prijs Generet

Op de vraag wanneer het middel beschikbaar zal zijn voor patiënten, reageert prof. Verstreken begrijpelijkerwijs enigszins terughoudend, ‘Maar ik durf hopen binnen afzienbare tijd, wat in termen van onderzoek betekent: binnen een jaar of tien. Een volgende stap is huidcellen van echte patiënten te nemen en die – via de tussenstap van stamcellen – om te vormen tot hersencellen, om daarop meer onderzoek te doen: lukt het om de werking van het gemuteerde gen uit te schakelen? Dankzij de middelen van het Fonds Generet kunnen we meer ASO’s creëren, meer preklinische tests doen, meer families betrekken, meer mutaties leren kennen… Kortom, voortwerken richting een oplossing.’

Over de Prijs Generet

Het Fonds Generet, beheerd door de Koning Boudewijnstichting, wil van België een internationale hub maken in het onderzoek naar zeldzame ziekten. Het Fonds reikt sinds 2018 jaarlijks een Prijs van één miljoen euro uit aan een vooraanstaande onderzoeker verbonden aan een Belgische onderzoeksinstelling, die baanbrekend onderzoek levert in het domein van de zeldzame ziekten. Het Fonds bepaalt niet over welke ziekten het moet gaan: alle zeldzame ziekten komen in aanmerking, evenals methodologieën die kunnen helpen vooruitgang boeken in de strijd tegen meerdere zeldzame ziekten. De Generet Prijs wordt beheerd door het FNRS.

De laureaten van 2018 tot nu:
• 2018: Prof. Mikka Vikkula (Institut de Duve – UCLouvain), voor zijn onderzoek naar de genetische oorzaken van vasculaire afwijkingen;
• 2019: Prof. dr. Steven Laureys (Coma Science Group – Université en CHU de Liège) voor zijn onderzoek naar vormen van gewijzigde bewustzijnstoestand door ernstige hersenletsels;
• 2020: Prof. Pierre Vanderhaegen (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek en ULB), voor zijn onderzoek gewijd aan de ontwikkeling van de hersenen en waar het soms fout loopt;
• 2021: Prof. dr. Rosa Rademakers (VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie) voor haar onderzoek naar een zeldzame vorm van dementie;
• 2022: Prof. dr. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek), voor zijn onderzoek naar de onderliggende mechanismen van een zeldzame neurodegeneratieve ziekte.
• 2023: Prof. dr. Sabine Costagliola (IRIBHM-ULB), voor haar onderzoek dat gebruikmaakt van de technologie van menselijke organoïden om twee zeldzame schildklieraandoeningen in kaart te brengen.
• 2024: Prof. Dr. Patrik Verstreken (VIB – KU Leuven), Antisense oligonucleotiden als therapie voor autosomaal dominante ziekte van Alzheimer (ASOADAD)