Van astma-onderzoek naar betere behandeling voor complicatie bij muco?

Nogal wat patiënten met mucoviscidose kampen met een gevreesde complicatie door een overreactie op schimmelsporen in hun luchtwegen. Kan een recente doorbraak uit het astma-onderzoek leiden tot meer inzicht in deze complicatie bij muco, en tot een betere levenskwaliteit voor de patiënten? Longarts prof. dr. Eva Van Braeckel (UGent en UZGent) licht haar onderzoek in samenwerking met collega prof. dr. Bart Lambrecht (VIB-UGent en UZGent) toe, waarvoor het team financiële steun krijgt van het Fonds Alphonse en Jean Forton, beheerd door de Koning Boudewijnstichting, en de Belgische Mucovereniging.

Adem in. Adem uit. We doen het miljoenen keren en staan er nauwelijks bij stil hoeveel micro-organismen we daarbij inademen, en – met gezonde longen – grotendeels uitademen. Mensen met mucoviscidose of CF (‘cystic fibrosis’) ademen niet zo zorgeloos in en uit. De laag van taai slijm in hun longen is immers een ideale biotoop voor zulke micro-organismen, zoals bacteriën en schimmels. Of in het vakjargon: hun luchtwegen – die gaandeweg steeds meer beschadigd raken door het taaie slijm en de vele infecties - worden gekoloniseerd door micro-organismen.

“Bij sommigen houden die micro-organismen zich koest, in een rusttoestand. Bij anderen leiden ze tot opstoten van infectie. Maar bij naar schatting 10 tot 20 procent van de patiënten met muco overreageren de beschadigde luchtwegen op ingeademde schimmelsporen, in een soort allergische reactie”, legt dr. Van Braeckel uit. “Bij blootstelling aan schimmels, die overal in de omgeving aanwezig zijn, krijg je een inadequate ontstekingsreactie: de verdedigingsreactie brengt zelf schade toe.”

Belastende behandeling

Dit is het gevreesde ABPA: allergische bronchopulmonale aspergillose. Gevreesd omdat enerzijds de diagnose erg moeilijk is, en anderzijds de behandeling zeer belastend. Dr. Van Braeckel: “Er is geen eenduidige ‘merker’ voor ABPA, geen unieke stof die de aanwezigheid ervan ‘verklikt’. Louter de aanwezigheid van de schimmel zelf biedt geen uitsluitsel: veel patiënten hebben die in hun luchtwegen zonder dat zich ABPA ontwikkelt. We zien dus een patiënt van wie de longfunctie achteruit gaat en die meer klachten heeft, maar het is zoeken naar de oorzaak. Pas nadat andere verklaringen uitgesloten zijn, komen we bij ABPA uit.” Wanneer de diagnose dan gesteld is, is de behandeling haast even zwaar als de kwaal. “Meestal moeten we met cortisone behandelen omdat zeer harde ‘plugs’ van slijm de luchtwegen verstoppen. De neveneffecten daarvan zijn niet min, zoals versneld ontwikkelen van suikerziekte en botontkalking, en psychologische effecten.”

Er is dus een dubbele nood: aan een snellere en eenvoudiger manier om de diagnose te stellen, en aan een behandeling met minder bijwerkingen.

Kristallen smelten als sneeuw

En dr. Van Braeckel hoopt hier op een goed spoor te zitten. Ze benadrukt hoe belangrijk de multidisciplinaire samenwerking is met het team van collega-longarts prof. dr. Bart Lambrecht (VIB-UGent en UZGent), gespecialiseerd in astma- en inflammatie-onderzoek. “Zij boekten recentelijk een belangrijke doorbraak: ze ontrafelden de structuur van kristallen die een belangrijke rol spelen bij astma, en ze konden antilichamen ontwikkelen die deze kristallen oplossen. Het is spectaculair om te zien: de kristallen smelten als sneeuw voor de zon.”

De brug van astma naar muco? Diezelfde zogeheten Charcot-Leyden-kristallen worden in groten getale gevonden in de slijmproppen van patiënten met ABPA. “Eerste onderzoeksvraag: zou de aanwezigheid van de kristallen kunnen ‘verraden’ dat de patiënt ABPA heeft? Dat zou de diagnose fel vergemakkelijken, want we hebben al een betrouwbare techniek om de aanwezigheid van kristallen aan te tonen. Tweede vraag: is het een spoor naar een behandeling, met dezelfde antilichamen?”

Onderzoek ‘ex vivo’

Met het onderzoeksbudget dat werd toegekend door het Fonds Alphonse en Jean Forton en de Belgische Mucovereniging financieren dr. Van Braeckel en haar collega’s het onderzoek ‘ex vivo’: er wordt met echt ‘patiëntenmateriaal’ gewerkt – lees: sputum of slijm uit de diepe luchtwegen - maar er wordt buiten het lichaam, in het laboratorium, bekeken wat de exacte samenstelling is van de plugs die de luchtwegen blokkeren, en welke de effecten zijn van de antilichamen. Levert dit goede resultaten op, dan volgt later klinisch onderzoek naar de effecten als de patiënt de stof toegediend krijgt, bijvoorbeeld via verneveling (‘aerosol’) in de luchtwegen.

Het ex vivo-onderzoek klinkt eenvoudiger dan het is. “De technieken om de samenstelling van de plugs volledig te ontrafelen en de ontwikkeling van de antistoffen vergen heel wat inspanningen en middelen. Om het verband tussen de kristallen en ABPA te kunnen aantonen, moeten we het materiaal idealiter uit de diepste luchtwegen kunnen halen, wat vaak betekent dat we, op geleide van een scan en met een speciale ultrafijne bronchoscoop, de bestaande plugs gaan opzoeken. We moeten immers zeker zijn wélk soort slijm typisch is voor ABPA. Daarnaast is er onderzoek nodig bij een controlegroep van mensen die wel veel schimmelsporen in de longen hebben, maar géén ABPA.”

Timing

De timing is afhankelijk van hoeveel patiënten zich aandienen met ABPA en willen deelnemen aan het onderzoek. Wellicht duurt het al twee à drie jaar eer er voldoende deelnemers zijn, en wordt hiervoor ook een samenwerking met andere mucocentra opgezet. Komt het ooit tot een medicijn, dan zijn we minstens tien jaar verder. “Bij een zeldzame ziekte als muco is het wel gebruikelijk dat relatief veel patiënten de behandeling al in de onderzoeksfase aangeboden krijgen.”

De zoektocht naar manieren om muco aan de bron aan te pakken, ligt intussen niet stil en levert de jongste jaren veel hoopgevende resultaten op. Toch is het niet overbodig tegelijk te blijven zoeken naar een behandeling voor de complicatie ABPA. “Er zijn voor 90% van de patiënten behandelingen in de maak die ingrijpen op de eiwitdefecten die bij hen tot muco leiden, de zogenaamde CFTR-modulatoren. Maar patiënten die gevoelig zijn voor ABPA en nu – al dan niet binnen een klinische studie – al dergelijke oorzakelijke behandelingen krijgen, zien het taaie slijm en de infecties wel sterk verminderen maar zijn daarmee niet van ABPA af. Door de opgebouwde schade blijven de luchtwegen overgevoelig reageren op schimmelsporen. Dus zelfs als we over enkele jaren bij jonge kinderen meteen op de oorzaak kunnen ingrijpen, blijven er nog veel ‘oudere’ patiënten – zes op de tien mensen met muco zijn volwassen - voor wie een minder belastende behandeling voor ABPA erg welkom zou zijn.”